靶蛋白共价结合的分子，广泛用于活性基探针和共价药物。然而，这些共价抑制剂性能，经常受到功效和风险矛盾的影响，这需要在反应性和选择性之间取得平衡。当靶向蛋白质-蛋白质相互作用时，因为这些共价抑制剂的低配位性和不确定反应性，挑战更加明显。
近日，清华大学 化学系 Zichen Qin, Kaining Zhang，向宇Yu Xiang等，在Nature Chemistry上发文，报道了硫(VI)氟化物交换sulfur(VI) fluoride exchange (SuFEx) 体外选择，这一通用平台，从数万亿个硫(VI)氟化物交换SuFEx修饰的寡核苷酸中，高通量发现了蛋白质共价抑制剂。通过硫(VI)氟化物交换SuFEx体外筛选，还鉴定了共价抑制剂，并在SARS-CoV-2刺突蛋白与人血管紧张素转化酶2的蛋白-蛋白相互作用界面上，交联了不同SARS-CoV-2刺突蛋白残基。为了分离了一套单独的共价抑制剂，用于人补体C5蛋白。在这两种情况下，还观察到结合亲和力和交联反应性之间，存在明显的脱节，这表明直接寻找目标反应性（如硫(VI)氟化物交换SuFEx体外选择），对于发现高选择性和高效力的共价抑制剂，是至关重要的。![]()
Discovering covalent inhibitors of protein–protein interactions from trillions of sulfur(VI) fluoride exchange-modified oligonucleotides. 从数万亿硫(VI)氟交换修饰的寡核苷酸中，发现蛋白质-蛋白质相互作用的共价抑制剂。![]()
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图1:硫(VI)氟化物交换sulfur(VI) fluoride exchange (SuFEx) 体外选择策略。
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图2:基于硫(VI)氟化物交换SuFEx体外选择，发现了共价修饰SARS-CoV-2 S蛋白S1亚基的序列。
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图3:在SARS-CoV-2 S 蛋白的RBD中，交联位点的鉴定。
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图4: SF-Seq2，对SARS-CoV-2 S 蛋白S1亚基的反应性和选择性。
Qin, Z., Zhang, K., He, P. et al. Discovering covalent inhibitors of protein–protein interactions from trillions of sulfur(VI) fluoride exchange-modified oligonucleotides. Nat. Chem. (2023). https://doi.org/10.1038/s41557-023-01304-zhttps://www.nature.com/articles/s41557-023-01304-z声明：仅代表译者个人观点，小编水平有限，如有不当之处，请在下方留言指正！